De geschiedenis van het geneesmiddel amlodipine

Amlodipine is een van de meest gebruikte geneesmiddelen tegen hypertensie ter wereld. De redactie heeft nagegaan hoe het idee van calciumantagonisme, de tekortkomingen van de vroege dihydropyridinen en één geslaagde chemische aanpassing leidden tot een geneesmiddel dat je eenmaal per dag kunt innemen.

Calciumantagonisten: hoe het idee ontstond

De geschiedenis van amlodipine is onderdeel van de bredere geschiedenis van de calciumkanaalblokkers. In de jaren 1960 merkte de Duitse farmacoloog Albrecht Fleckenstein, bij zijn onderzoek naar middelen als verapamil en prenylamine, op dat hun werking op de hartspier lijkt op het effect van het onttrekken van calcium aan het milieu. Hij stelde de term 'calciumantagonisme' voor, die later een hele klasse geneesmiddelen zijn naam gaf.

De kern van het mechanisme is dat de samentrekking van de gladde spieren van de bloedvaten en van de cardiomyocyten afhangt van de instroom van calciumionen via spanningsafhankelijke kanalen van het L-type. Wordt deze instroom deels geblokkeerd, dan ontspannen de bloedvaten en dalen de perifere weerstand en de bloeddruk.

Later splitste de klasse zich op in drie chemische groepen met een verschillend profiel: fenylalkylaminen (verapamil), benzothiazepinen (diltiazem) en dihydropyridinen. De eerste twee groepen hebben een merkbare invloed op het hart — ze vertragen het ritme en de geleiding. De dihydropyridinen werken vooral op de bloedvaten.

Het eerste breed bekende dihydropyridine was nifedipine, ontwikkeld door het bedrijf Bayer en in de jaren 1970 in de klinische praktijk ingevoerd. Het verwijdde de bloedvaten krachtig, maar had een korte halfwaardetijd. De snelle schommelingen in de concentratie veroorzaakten reflextachycardie, opvliegers en hoofdpijn, en de kortwerkende vormen werden later een bron van zorg over de veiligheid bij patiënten met coronaire hartziekte.

Zo stonden de chemici begin jaren 1980 voor een duidelijke opgave: een dihydropyridine ontwikkelen dat traag, gelijkmatig en langdurig zou werken, zodat het eenmaal per dag kon worden ingenomen.

De geboorte van het molecuul in het laboratorium van Pfizer

Amlodipine werd ontwikkeld in het Britse onderzoekscentrum van Pfizer in Sandwich (graafschap Kent). De resultaten van het zoekprogramma naar langwerkende dihydropyridinen publiceerde het team onder leiding van Simon F. Campbell en John E. Arrowsmith in 1986 in het tijdschrift Journal of Medicinal Chemistry.

Het cruciale chemische idee was de introductie van een basische aminogroep in de zijketen. Daardoor bevindt het molecuul zich bij fysiologische pH grotendeels in geïoniseerde toestand. Dit veranderde de verdeling in de weefsels en maakte de interactie met de membranen en het kanaal trager, en de uitscheiding uit het lichaam aanzienlijk langer.

Hierdoor kreeg amlodipine voor zijn klasse ongebruikelijke farmacokinetische eigenschappen: een hoge biobeschikbaarheid bij orale inname, een trage stijging naar de maximale concentratie (enkele uren na inname) en een lange halfwaardetijd — ongeveer 30–50 uur volgens de officiële bijsluiter.

In de praktijk betekende dit dat het geneesmiddelniveau in het bloed gedurende de dag weinig verandert en het effect geleidelijk optreedt. De reflextachycardie die kenmerkend is voor snelwerkende dihydropyridinen is veel minder uitgesproken. Bovendien leidt het overslaan van één dosis niet tot een abrupt verlies van effect.

De marktintroductie en klinische studies

Amlodipine werd begin jaren 1990 in het Verenigd Koninkrijk geregistreerd onder de merknaam Istin, en in 1992 keurde de FDA het in de VS goed onder de naam Norvasc. De indicaties waren arteriële hypertensie en stabiele en vasospastische angina pectoris.

Het middel werd snel een van de populairste antihypertensiva. Maar de echte erkenning kwam met grote vergelijkende studies die de vraag naar de invloed op harde eindpunten beantwoordden.

Vooral de resultaten van ASCOT-BPLA en ACCOMPLISH bleken zwaarwegend. Ze droegen ertoe bij dat de combinatie van een remmer van het renine-angiotensinesysteem met amlodipine een van de meest aanbevolen startschema's voor de behandeling van hypertensie werd.

De PRAISE-studie liet eind jaren 1990 ook zien dat amlodipine veilig kan worden gebruikt bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie voor de controle van de bloeddruk of angina pectoris, hoewel het de prognose niet verbetert.

Veiligheid: wat we weten na decennia van gebruik

Amlodipine wordt al meer dan 30 jaar door miljoenen mensen gebruikt, waardoor het veiligheidsprofiel goed beschreven is. De meest kenmerkende bijwerking is perifeer oedeem, vooral rond de enkels. Dit hangt niet samen met vochtretentie, maar met verwijding van de arteriolen zonder overeenkomstige verwijding van de venulen, waardoor diuretica het meestal slecht verhelpen.

Andere mogelijke ongewenste reacties die in de bijsluiter worden genoemd:

• opvliegers en hoofdpijn, vooral aan het begin van de behandeling;
• hartkloppingen, duizeligheid, vermoeidheid;
• tandvleeshyperplasie — een zeldzame, maar voor dihydropyridinen kenmerkende bijwerking;
• interactie met sterke CYP3A4-remmers, die de concentratie van het middel kan verhogen.

Interessant is dat het oedeem minder uitgesproken is bij combinatie van amlodipine met een ACE-remmer of een sartan: deze middelen verwijden ook het veneuze deel van de microcirculatie. Dat is een van de praktische verklaringen voor de populariteit van vaste combinaties.

Voor actieve mensen is het van belang dat amlodipine de hartslag niet verlaagt en het lichamelijke prestatievermogen doorgaans niet beperkt zoals bètablokkers dat kunnen doen. Het middel staat niet op de lijst van verboden stoffen van WADA. Bij intensieve inspanning in de hitte moet men echter rekening houden met een mogelijke toename van duizeligheid en opvliegers.

Amlodipine wordt ook genoemd in verband met de interactie met simvastatine: volgens toezichthouders wordt bij combinatie ermee aangeraden de dosis simvastatine te beperken. Dat is een voorbeeld van waarom je de lijst van alle ingenomen geneesmiddelen aan een arts moet laten zien.

De erfenis van amlodipine

Na het aflopen van de octrooibescherming werd amlodipine halverwege de jaren 2000 een generiek middel en een van de goedkoopste werkzame middelen om de bloeddruk te verlagen. Het staat op de Modellijst van essentiële geneesmiddelen van de WHO en in de richtlijnen voor de behandeling van hypertensie in landen met beperkte middelen.

Amlodipine had ook invloed op de verdere ontwikkeling van de klasse. Het concept van 'langdurige werking zonder concentratiepieken' werd gebruikt bij de ontwikkeling van andere geneesmiddelen en van vertraagde vormen van oudere dihydropyridinen, bijvoorbeeld nifedipine met gecontroleerde afgifte.

Het molecuul bestaat ook in de vorm van enantiomeren: er verschenen geneesmiddelen met alleen het actieve S-isomeer — levamlodipine. De klinische voordelen ervan blijven onderwerp van onderzoek en discussie.

Ten slotte is de geschiedenis van amlodipine een goed voorbeeld van hoe een subtiele chemische aanpassing (één aminogroep in de zijketen) de farmacokinetiek kan veranderen en een klassieke maar onhandige klasse geneesmiddelen kan omvormen tot een middel voor dagelijkse inname, eenmaal per dag.

Conclusies van de redactie

Amlodipine is het resultaat van de ontwikkeling van het idee van calciumantagonisme dat Fleckenstein formuleerde, en van de gerichte zoektocht naar een langwerkend dihydropyridine in de laboratoria van Pfizer. De lange halfwaardetijd maakte het handig en voorspelbaar.

De grote studies ALLHAT, ASCOT-BPLA en ACCOMPLISH verankerden zijn plaats onder de eerstelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van hypertensie, vooral in combinaties.

De belangrijkste risico's — oedeem, opvliegers, hoofdpijn en geneesmiddeleninteracties — zijn goed bekend, en de keuze van de therapie moet bij de arts blijven liggen.

De redactie raadt ook aan om kennis te nemen van onze artikelen over de geschiedenis van losartan, over bisoprolol en bètablokkers in de sport en over het meten van de bloeddruk bij mensen die trainen.

Literatuurlijst

1. Fleckenstein A. History of calcium antagonists. Circ Res. 1983;52(2 Pt 2):I3–I16.
2. Arrowsmith JE, Campbell SF, Cross PE, et al. Long-acting dihydropyridine calcium antagonists. 1. 2-Alkoxymethyl derivatives incorporating basic substituents. J Med Chem. 1986;29(9):1696–1702.
3. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA. 2002;288(23):2981–2997.
4. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required (ASCOT-BPLA). Lancet. 2005;366(9489):895–906.
5. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363(9426):2022–2031.
6. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359(23):2417–2428.
7. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3104.