Atorvastatine: het werkingsmechanisme

Atorvastatine is een van de meest voorgeschreven geneesmiddelen ter wereld om cholesterol te verlagen. Om te begrijpen waarom het het risico op een hartinfarct en beroerte zo effectief verlaagt, moet je uitzoeken op welke schakel van de cholesterolstofwisseling het precies ingrijpt. De redactie legt het werkingsmechanisme van atorvastatine stap voor stap uit — van het enzym in de levercel tot de plaque in de slagader.

Waar cholesterol in het lichaam vandaan komt

Cholesterol is geen 'schadelijke stof', maar een onmisbaar bestanddeel van elke celmembraan, een voorloper van galzuren, vitamine D en alle steroïdhormonen, waaronder testosteron en cortisol. Het lichaam betrekt het uit twee bronnen: een deel neemt het via voedsel op in de darm, en het grootste deel maakt het zelf aan, in de eerste plaats in de lever.

De eigen aanmaak van cholesterol is een proces met meerdere stappen, de mevalonaatroute genoemd. Het begint bij acetyl-CoA, een eenvoudig molecuul dat ontstaat bij de afbraak van koolhydraten en vetten. Via een reeks reacties wordt acetyl-CoA omgezet in HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A), en dat weer in mevalonzuur.

Vervolgens ondergaat mevalonaat nog enkele tientallen omzettingen voordat een kant-en-klaar cholesterolmolecuul ontstaat. Van belang is dat vanuit diezelfde route ook andere stoffen aftakken: ubiquinon (co-enzym Q10), dolichollen en isoprenoïden, die de cel gebruikt om signaaleiwitten aan te passen. Dit verklaart waarom statines effecten hebben die verder reiken dan cholesterol.

Cholesterol is niet in water oplosbaar, daarom vervoert het bloed het als onderdeel van lipoproteïnen. Lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL) brengen cholesterol naar de weefsels, en juist het overschot daarvan is, volgens genetisch, epidemiologisch en klinisch onderzoek, een oorzakelijke factor van atherosclerose. Deze conclusie is geformuleerd in het consensusdocument van de European Atherosclerosis Society (Ference et al., 2017).

Het doelwit: het enzym HMG-CoA-reductase

De omzetting van HMG-CoA in mevalonaat wordt gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA-reductase. Dit is de zogenoemde snelheidsbepalende stap van de hele route: juist de activiteit ervan bepaalt hoeveel cholesterol de cel aanmaakt. De klassieke werken van Goldstein en Brown, bekroond met de Nobelprijs, lieten zien dat de cel dit enzym fijn afstemt op de eigen cholesterolvoorraden.

Atorvastatine lijkt qua structuur deels op het natuurlijke substraat van het enzym. Het bindt aan het actieve centrum van HMG-CoA-reductase en blokkeert competitief de toegang van HMG-CoA. De affiniteit van het statine voor het enzym is duizenden keren hoger dan die van het natuurlijke substraat, waardoor zelfs kleine concentraties van het middel in de lever de aanmaak van mevalonaat sterk remmen.

De blokkade van het enzym is omkeerbaar: als de concentratie van het middel daalt, herstelt de activiteit van HMG-CoA-reductase zich. Juist daarom worden statines dagelijks en langdurig ingenomen, en keert het cholesterolniveau na het stoppen binnen enkele weken terug naar de uitgangswaarde.

Atorvastatine behoort tot de synthetische statines van de tweede generatie. De eerste statines (compactine, lovastatine) werden geïsoleerd uit schimmels, en de verdere geschiedenis van de klasse is uitvoerig beschreven door ontdekker Akira Endo. Atorvastatine onderscheidt zich van de vroege vertegenwoordigers door een hogere potentie en een langere werking op het enzym.

LDL-receptoren: de belangrijkste 'uitvoerder' van het effect

Paradoxaal genoeg is het grootste deel van de daling van het bloedcholesterol niet zozeer te verklaren door de verminderde aanmaak, als wel door de reactie van de levercel op dit tekort. Wanneer de cholesterolvoorraden in de hepatocyt dalen, wordt het eiwit SREBP-2 geactiveerd — een transcriptiefactor die de genen 'aanzet' die verantwoordelijk zijn voor de aanvoer van cholesterol.

Een van die genen is het gen van de LDL-receptor. De levercel plaatst meer receptoren op haar oppervlak, die de LDL-deeltjes uit het bloed vangen en opnemen. Daardoor daalt de concentratie 'slechte' cholesterol in het plasma en krijgt de lever het cholesterol dat zij nodig heeft uit de circulatie.

De mate van LDL-daling hangt af van de dosis. Volgens de officiële bijsluiter van het middel verlaagde atorvastatine in studies bij doses van 10, 20, 40 en 80 mg per dag het LDL gemiddeld met respectievelijk ongeveer 39, 43, 50 en 60%. Elke verdubbeling van de dosis voegt een betrekkelijk kleine toename van het effect toe — een voor statines typisch patroon.

Van belang is dat het effect van een statine alleen werkt als er functionele LDL-receptoren zijn. Bij de zeldzame patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie, bij wie de receptoren vrijwel ontbreken, werkt atorvastatine veel zwakker, en zij hebben andere behandelbenaderingen nodig.

De farmacokinetiek van atorvastatine

Na orale inname wordt atorvastatine snel opgenomen, maar de absolute biobeschikbaarheid is slechts ongeveer 14%: het grootste deel van het middel wordt al tijdens de 'eerste passage' door de lever vastgehouden. Voor een statine is dat geen nadeel maar een voordeel — de lever is immers het doelorgaan waar de cholesterolsynthese plaatsvindt.

Atorvastatine komt de lever binnen met behulp van het transporteiwit OATP1B1 en wordt vooral gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4, waarbij actieve gehydroxyleerde metabolieten ontstaan. Juist daarom kunnen middelen die CYP3A4 of OATP1B1 remmen de concentratie van atorvastatine in het bloed en het risico op bijwerkingen op de spieren verhogen.

De halfwaardetijd van atorvastatine zelf is ongeveer 14 uur, maar de remmende werking op HMG-CoA-reductase houdt dankzij de actieve metabolieten ongeveer 20–30 uur aan (Lennernäs, 2003). Hierdoor kan het middel eenmaal per dag op elk moment worden ingenomen, onafhankelijk van voedsel, in tegenstelling tot de kortwerkende statines, die 's avonds werden aanbevolen.

• Opname:snel, piekconcentratie binnen 1–2 uur.
• Distributie:voornamelijk ophoping in de lever, sterke binding aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme:CYP3A4, vorming van actieve metabolieten.
• Uitscheiding:voornamelijk via de gal; via de nieren wordt een gering deel uitgescheiden, waardoor bij nierinsufficiëntie meestal geen dosisaanpassing nodig is.

Pleiotrope effecten: wat we zeker weten

Omdat statines niet alleen de aanmaak van cholesterol remmen, maar ook die van isoprenoïden, bespreken onderzoekers al lang hun zogenoemde pleiotrope effecten: een ontstekingsremmende werking, verbetering van de endotheelfunctie, stabilisatie van atherosclerotische plaques. Onder de markers die onder statines dalen, wordt het C-reactieve proteïne het vaakst genoemd.

Tegelijk benadrukt de redactie: in grote meta-analyses is het nut van statines voor het hart- en vaatstelsel evenredig met de bereikte LDL-daling. Volgens de Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration verlaagt elke LDL-daling van 1 mmol/l het risico op grote vasculaire events met ongeveer een vijfde. Het belangrijkste werkingsmechanisme is dus het lipidische.

Ingrijpen in de mevalonaatroute heeft ook een keerzijde. De verminderde aanmaak van co-enzym Q10 en veranderingen in de signaaleiwitten van de spiercellen worden gezien als een van de mogelijke verklaringen voor spierklachten onder statines, hoewel er geen definitieve bevestiging van deze hypothese is en CoQ10-supplementen in studies tegenstrijdige resultaten geven.

Een andere vraag is de invloed op de aanmaak van steroïdhormonen. Theoretisch kunnen statines de beschikbaarheid van cholesterol voor de hormoonvorming beperken, maar in de klinische praktijk krijgen de bijnieren en de testes voldoende cholesterol uit LDL, en worden bij de meeste patiënten geen klinisch relevante stoornissen waargenomen.

Conclusies van de redactie

Atorvastatine blokkeert competitief HMG-CoA-reductase — het sleutelenzym van de cholesterolsynthese in de lever. Als reactie daarop verhogen de hepatocyten het aantal LDL-receptoren en 'trekken' ze actief atherogene deeltjes uit het bloed.

De hoge affiniteit voor het enzym, de ophoping in de lever en de langdurige werking van de actieve metabolieten maken het middel tot een van de krachtigste statines, dat eenmaal per dag wordt ingenomen.

Het metabolisme via CYP3A4 en het transport via OATP1B1 verklaren de meeste geneesmiddeleninteracties, en het ingrijpen in de mevalonaatroute een deel van de bijwerkingen. Het belangrijkste nut van het middel hangt echter juist samen met de LDL-daling.

Voor een volledig beeld raadt de redactie aan om onze artikelen te lezen: 'Bijwerkingen en contra-indicaties van atorvastatine', 'Interactie van atorvastatine met andere geneesmiddelen' en 'Ezetimib: het werkingsmechanisme' — over een middel dat cholesterol van een andere kant aanpakt.

Literatuurlijst

1. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature. 1990;343(6257):425–430.
2. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J Lipid Res. 1992;33(11):1575–1590.
3. Lennernäs H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003;42(13):1141–1160.
4. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670–1681.
5. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–2472.
6. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.
7. Lipitor (atorvastatin calcium) tablets. Prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.